Medizinische Behandlungsansätze

Die nachfolgende Zusammenstellung soll einen Überblick über die medizinischen Behandlungsansätze im Bereich der Muskeldystrophie Typ Duchenne bieten. Als Grundlage wurde der ausführliche Forschungsbericht von TreatNMD Treat-NMD Forschungsbericht September 2017 ) verwendet, der mittlerweile auch ins Deutsche übersetzt wurde.

Unter nachfolgendem Link sind die aktuell laufenden Studien aufgelistet. Die Liste wird regelmässig aktualisiert.
(https://clinicaltrials.gov/ Find a study --> Duchenne Muscular Dystrophy --> Recruiting and not yet recruiting studies oder all studies auswählen)

Gentherapie
Ziel der Therapie ist es, ein normales Dystrophin-Gen an die Muskelzellen zu liefern, damit diese funktionsfähiges Dystrophin produzieren können. Da ein relevanter Effekt nur entstehen kann, wenn möglichst viele Muskelzellen mit dem Dystrophin-Gen beliefert werden, braucht es Methoden, die eine Verteilung des Dystrophin-Gens in allen Muskelzellen ermöglicht. Zur Zeit werden Versuche durchgeführt, bei welchen ein Virusbestandteil, der eine Kurzform des Dystrophin-Gen trägt, injiziert werden.

Schwierigkeiten bereiten vor allen die Grösse des Dystrophin-Gens,  die Immunabwehr des Körpers auf die fremden Viruspartikel und die zu wenig muskelspezifische Verteilung der Viruspartikel im Körper nach der Injektion.

Zelltherapie
Bei der Zelltherapie geht es darum, Muskelstammzellen (Myoblasten) von einem Spender, welcher ein gesundes Dystrophin-Gen trägt, an die Muskeln zu liefern und somit eine Reparatur des defekten Muskelgewebes zu ermöglichen. Probleme dabei sind, dass der Patient durch das Applizieren von fremden Zellen eine Abwehrreaktion entwickelt, was die Gabe zusätzlicher Medikamente zur Folge hätte. Eine Alternative dazu wäre die Gewinnung von körpereigenen Myoblasten, welche dann im Labor z.B. mittels Gentherapie behandelt, vermehrt und dem Körper wieder appliziert werden können. Ein weiteres Problem besteht jedoch darin, dass die injizierten Myoblasten sich nicht von der Blutbahn in den Muskel bewegen und selbst im Muskel sich kaum verteilen. Es wären somit extrem viele Injektionen pro Muskel notwendig, was praktisch nicht umsetzbar ist.

Eine andere Form von Stammzellen, die dadurch charakterisiert sind, dass sie sich nicht nur in Muskelzellen sondern auch in andere Zelltypen verwandeln können, scheinen die Blutbahn verlassen zu können. Damit wäre es möglich, die Zellen über die Blutbahn zu applizieren und so die Injektionen in den Muskel zu umgehen. Das Problem dabei ist aber, dass nur ein sehr geringer Teil dieser Zellen dann auch tatsächlich zu Muskelzellen werden.

Medikamentöse Therapien
Bei der Muskeldystrophie Typ Duchenne kommt es durch das defekte Dystrophin zu einer zunehmenden Zerstörung der Muskelfasern. Im Rahmen dieser Zerstörung werden im Muskel unterschiedliche Prozesse ausgelöst, welche den Untergang zusätzlich beschleunigen. Ziel der medikamentösen Therapien ist es diese Prozesse so zu beeinflussen, dass die Krankheit weniger rasch fortschreitet. Es handelt sich dabei also nicht um eine Behandlung der Krankheitsursache (wie dies bei der Stammzelltherapie und der Gentherapie der Fall ist), sondern um eine Behandlung der Folgen der Muskelbeschädigung.

Die Medikamente setzen an unterschiedlichen Orten an. Einerseits kann der Krankheitsverlauf durch eine Hemmung der Entzündungsreaktion beeinflusst werden (Kortikosteroide, Vamoralon, Edasalonextent), andererseits wird versucht die Narbenbildung im Muskel zu bremsen (Idebenon, Halofuginon, Pentoxifyllin, etc.). Weitere Therapieansätze sind die Förderung der Gefässerweiterung, welche bei der Muskeldystrophie beeinträchtig ist (Lisinopril, Sildenafil, Tadalafil), oder die Verbesserung der Muskelmasse oder –qualität (Myostatin Hemmung, Follistatin Genzufuhr, Tamoxifen, HDAC-Hemmung). Zudem wird versucht durch die Gabe eines anderen Proteins einen Teil der Dystrophin-Funktion zu ersetzen (Utrophin). Eine andere Möglichkeit besteht in der Gabe von Medikamenten, welche helfen, die bei den Muskeldystrophie-Patienten bestehende Beeinträchtigung des Kalizumhaushaltes zu beeinflussen und somit eine Besserung der Muskelfunktion zu ermöglichen (Rycalls).

Da ein Teil dieser Medikamente bereits für andere Erkrankung angewendet werden, sind Studien in diesem Bereich einfacher durchzuführen.

Mutationsspezifische Ansätze
Die Muskeldystrophie Typ Duchenne entsteht durch Fehler im genetischen Code des Dystrophin-Gens. Dies führt dazu, dass beim Ablesen des genetischen Codes aus unterschiedlichen Gründen kein funktionsfähiges Dystrophin gebildet werden kann. Der Ort dieses Fehlers ist jedoch nicht bei allen Patienten gleich (=unterschiedliche Mutationen). Bei dieser Therapieform wird versucht das Ablesen des genetischen Codes so zu beeinflussen, dass ein funktionsfähiges Dystrophin entstehen kann. Da die Medikamente direkt am Ort des Fehlers ansetzen, ist das jeweilige Medikament nur für eine bestimmte Mutationsform anwendbar.

Gewisse Mutationen führen dazu, dass das Ablesen des Codes durch ein fehlerhaftes Signal (falsches Stop-Signal) vorzeitig abgebrochen wird. Durch die Gabe von Medikamenten (Ataluren), welche dieses fehlerhafte Signal verstecken, kann der Code bis zum Ende gelesen werden und somit die Produktion eines besser funktionsfähigen Dystrophins ermöglichen.

Andere Mutationen haben Fehler, die dazu führen, dass der genetische Code nicht richtig abgelesen werden kann. Mittels sogenannten Antisense-Oligonukleotiden (AONs, Bsp. Eteplirsen), wird der Abschnitt des fehlerhaften genetischen Codes versteckt, so dass das Dystrophin trotzdem gebildet werden kann. Da das Dystrophin durch den fehlenden Teil kleiner wird, hat es nicht seine volle Funktionsfähigkeit.

 

 

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